Публикации участников конференции

Англо-русскоязычный научный химический журнал
"БУТЛЕРОВСКИЕ СООБЩЕНИЯ"
Русский | English

Сведения о статье:

Захарова Е. К. , Титова Е. С. Исследование зависимости «структура-свойство» ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Часть 1. Модификации толерантной области I кармана связывания ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ)

Данные о статье:
Название статьи:	Исследование зависимости «структура-свойство» ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Часть 1. Модификации толерантной области I кармана связывания ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ)
Все авторы публикации в порядке следования:	Захарова Е. К. , Титова Е. С.
Аннотация:	Разработка новых препаратов-ННИОТ с различными гетероциклическими каркасами в толерантной области I является одной из приоритетных, так как позволяет получить вещества с более высокой противовирусной активностью. Известно, что некоторые производные диарилпиримидина (ДАПИ) обладают высокой эффективностью как в отношении ВИЧ-1 дикого типа (WT), так и в отношении резистентных мутантных штаммов. Проведено исследование влияния модификаций толерантной области I кармана связывания ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ОТ). Выявлено, что введение гетероциклов может приводить к более оптимальным арил-арилгидрофобным взаимодействиям. Так, пиридиновый фрагмент с атомом брома во втором положении показал более высокую активность, чем известный стандарт − этравирин. Введение тиоморфолиндионового фрагмента позволило получить соединение, превышающее этравирин в 2 раза по противовирусной активности против дикого типа ВИЧ-1. Дальнейшая модификация производных метансульфонамида путем замены на другие сульфаниламиды приводит к лучшей растворимости в воде. Оптимизация некоторых пиридазинонов, которые обладают отличной активностью против дикого типа ВИЧ, привела к открытию серии ингибиторов триазолинона, обладающих хорошей пероральной биодоступностью и высокой активностью. Стратегия дизайна толерантной области I заключалась в сохранении участка N-NH в гетероциклическом фрагменте. Хорошее ингибирование наблюдалось с соединениями, содержащими пятичленные гетероциклы. Также для повышения противовирусной активности триазолинонового фрагмента гидрофобный заместитель должен быть расположен в пятом положении. Наилучшие результаты показали соединения с атомом азота в фенильном кольце и метильный заместитель или атом хлора в пятом положении урацила. Путем замены пиразолопиридина на пиразол были получены соединения с высокой активностью против дикого типа ВИЧ. Последующее введение фенильной группы в пятое положение пиразола улучшило эффективность. Таким образом, установлено, что введение небольших гетероциклических фрагментов, как правило, приводит к значительному увеличению растворимости в воде. Огромное влияние на противовирусную активность влияет природа гетероцикла, введение метильного радикала и наличие фрагмента N-NH в гетероциклической системе.
ROI:	jbc-01/24-77-2-23
Ключевые слова:	вирус иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, диарилпиримидины, пиридазиноны, гетероциклический каркас, дизайн толерантной области I
Общий форум статьи:	Смотреть форум
Шапка статьи в pdf:	Скачать [размер файла: 232кб.] Дата: 11.03.2024 11:46:17
Комментарий: